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Luego de la muerte de Gómez, volvió a Venezuela, donde realizo cambios contundentes como el rompimiento de los comunista en el año 1936; fue entonces cuando fundó el Partido Democrático Nacional y con él se enfrentó a las grandes multinacionales que buscaban explotar el sistema petrolífero de Venezuela.
En 1939 nuevamente sale al exilio pero a Chile, dado que su partido fue suprimido. Regresa en 1941 y renueva su partido y cambia a Acción Democrática, asimismo creó en 1943 un nuevo diario el cual se llamo, El País.
Fue en 1945 que su partido lo postula para ser presidente, donde ganó y estuvo en el mando hasta 1948. Su primer mandato estuvo lleno de éxitos, dado que consiguió un acuerdo con las trasnacionales petroleras y donde el país salió más que beneficiado. Obtuvo importantes mejoras en educación y sanidad, además impulsó una nueva Constitución donde el movimiento obrero y campesino era el más beneficiado.
1948 sale derrocado por Rómulo Gallegos, tras un golpe de Estado, donde sale exiliado a Cuba y diseña un programa de reformas sociales, que gracias a ellas llega de nuevo a la presidencia en 1959.
Entre las reformas realizadas durante su segundo mandato, el cual cuminó en 1964, estuvieron: una reforma agraria, negociaciones colectivas, dando así un gran impulso a la economía venezolana. Aunque muchas de sus propuestas estuvieron alineadas con los intereses con los Estados Unidos.