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En 1828 fue ascendido a general en jefe del Ejército de Bolívar. Cuando se disolvió la República de la Gran Colombia (Estado creado por Bolívar que federaba a Nueva Granada -Colombia y la audiencia de Quito- y Venezuela) en 1830, convocó una asamblea proclamando la independencia de la República de Ecuador, Estado configurado por los antiguos territorios de la audiencia de Quito, con él como presidente. Sin embargo, para satisfacer las exigencias de los liberales de Guayaquil, accedió a alternar la presidencia con su principal representante, Vicente Rocafuerte; durante el mandato de este último (1835-1839), Flores estuvo al frente del Ejército.
En el año 1839 se hizo de nuevo con la presidencia y a pesar del acuerdo, logró ser reelegido en 1843. Dos años después estalló una rebelión promovida por la burguesía mercantil y le obligó a exiliarse, pero en 1860, cuando el enfrentamiento civil estaba devastando el país, fue llamado por los conservadores para intentar poner fin al conflicto. Cuando la guerra finalizó, presidió la Asamblea que designó a Gabriel García Moreno como presidente en 1861.
Juan José Flores falleció en Isla Puná, Ecuador, el 1 de octubre de 1864 cuando regresaba a su país, después de combatir contra insurgentes en Perú.