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El navegante y explorador murió en una humilde casa de Valladolid (España) el 20 de Mayo de 1506, a los 55 años de edad, a consecuencia de un ataque cardíaco.
De acuerdo a un estudio, publicado en febrero de 2007 por Antonio Rodríguez Cuartero, del Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Granada, Colón murió de un ataque al corazón causado por el síndrome de Reiter (también conocido como artritis reactiva). Según sus diarios personales y las notas de sus contemporáneos, los síntomas de esta enfermedad (quemazón al orinar, dolor e hinchazón de las rodillas, y conjuntivitis en los ojos) eran claramente visibles en sus últimos tres años.
Colón murió rico, gracias al oro que sus hombres habían acumulado en la Hispaniola. Cuando murió estaba todavía convencido de que sus viajes habían sido a lo largo de la costa oriental de Asia.
Fue un hombre polémico y misterioso, autodidacta y gran observador; el conductor de la más extraordinaria de las expediciones, el descubridor de un nuevo mundo ante los ojos de los europeos, al ser el primero que trazó una ruta de ida y vuelta a través del océano Atlántico y dio a conocer la noticia, murió sin saber exactamente cuán importante había sido su hazaña. En ese sentido, no se le hizo justicia en vida.
Este hecho impulsó decisivamente la expansión mundial de la civilización europea, la conquista y colonización por varias de sus potencias del continente americano.
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